乙酸硝酸酯是一種由乙酸和硝酸形成的混合酸酐，可通過多種方法制備。然而，由于底物在反應過程中容易分解，傳統制備方式通常缺乏可重復性。

針對這一問題，作者開發了一種連續流乙酸硝酸酯生成器。該裝置由聚全氟烷氧烷（PFA）或聚四氟乙烯（PTFE）材料構成，通過乙酸酐與硝酸在催化劑硫酸的作用下高效生成乙酸硝酸酯。

圖4. 連續流乙酸硝酸酯生成器的簡化圖

• 為應對嚴苛的高酸性反應條件，作者設計并開發了一種耐化學腐蝕的陶瓷壓力傳感器，以確保反應流量的精確控制。

• 同時，在線紅外光譜模塊提供了便捷的實時監測功能，用于穩態觀察反應過程，其中特征振動帶集中在 780-810 cm?1（伸縮振動）和 690-740 cm?1（剪切振動）范圍內。

乙酸硝酸酯的最佳生成條件如下：乙酸酐（5當量，流速0.82 mL/min）與霧化濃硝酸（含3 mol%濃硫酸，流速0.08 mL/min）在低溫15°C下反應，停留時間為40秒，以有效避免副反應的發生。

由于呋喃醛中的去活性醛基會抑制直接的親電芳香取代反應，1的硝化過程涉及復雜的反應中間體網絡，這一直是文獻中爭論的焦點。

一個長期以來的關鍵問題是，究竟是呋喃醛（1）還是其衍生物呋喃醛二乙酸酯（I）參與硝化反應。為此，研究者利用概念密度泛函理論（CDFT）評估了1（N = 1.90 eV）和I（N = 2.19 eV）的全局親核性。結果表明，呋喃醛二乙酸酯（I）具有更高的親核性，因此更適合快速硝化反應。

圖5. 結合密度泛函理論與機理研究

這一結論進一步得到了數據支持：呋喃醛二乙酸酯（I）在C-5位置的局部親核性（N? = 0.60）明顯高于呋喃醛（1，N? = 0.46）。在溶液中，乙酸硝酸酯可轉化為其離子對應物，從而促進硝基物種的生成。

計算研究表明，I與硝基離子的反應受擴散限制，因而具有極快的動力學特性。

實驗結果顯示：

• 該反應主要生成硝基呋喃三乙酸酯（II），以兩種對映體的混合物形式（IIa,b）存在；同時，化合物III作為次要產物被觀察到。

• 意外地發現，在這些反應條件下，陽離子中間體int-II并未直接發生再芳構化，這一過程并未被優先考慮。

• 再芳構化過程發生在對IIa,b進行堿處理后，通過兩條略有不同活化能壘的對映體路徑進行，最終收斂到化合物III。

• 這些計算結果與文獻報道以及作者對不同底物動力學常數的實驗觀察一致，進一步驗證了反應機制的合理性。

作者研究了在流動條件下將純凈的 1轉化為 III。乙酸硝酸酯發生器（G1）與下游的硝化模塊R1-3串聯流體連接。為所有連接到 G1和 R1的進料添加了預冷卻回路，以提高穩健性和可重復性。

一個自制的在線UV光池被安裝在PFA管道外部，以避免與苛刻的反應介質直接接觸，并插入至下游R1。該在線UV光池實時監測反應過程中相對吸光度的變化，從而提供連續硝化反應穩定性的動態信息。

流動條件下的初步實驗結果表明，1部分轉化為呋喃醛二乙酸酯（I）、硝基呋喃三乙酸酯（IIa,b）、硝基呋喃二乙酸酯（III），以及少量的2。

 中間體III去酰基化的實驗設計（DoE）優化響應曲線。所有實驗均以粗品III作為 0.39 M 溶液在 2-MeTHF 中進行。

數據是在R1中以1.4當量的HNO?（相對于1）和2分鐘的停留時間條件下生成的。所有樣品均通過在線淬滅和提取處理，處理過程中使用1體積的4 M NaOH水溶液與1體積的2-甲基四氫呋喃（流速均為2 mL/min）。

研究表明，大多數偏差導致的產率損失極小（僅為0-10%），進一步驗證了其穩健性。

圖8. 流動過程的穩健性評估

在R4出口處安裝了額外的過程分析技術（在線FTIR，圖8），用于實時監測化合物2的最終濃度，進一步突出實時在線IR反應監測在過程分析技術（PAT）中的關鍵作用。

實驗數據是在偏離最佳條件（OVAT）下生成的，具體變量包括硝酸濃度、HNO3/1化學計量比、R1的工藝溫度、停留時間、呋喃醛的質量以及溶劑性質。所有樣品均通過在線淬滅和提取處理，操作過程包括注入1體積的6 M KOH（aq.）和1體積的有機溶劑。除非另有說明，默認使用的有機溶劑為2-甲基四氫呋喃。

從1到完全連接的一個關鍵步驟是III在二醋酸酯去保護之前進行液-液萃取。然而，由于偶發固體顆粒的形成，膜分離難以在長期運行中實施；同時，由于兩相液體均呈深色，基于重力的分離以及界面光學檢測也面臨較大的挑戰。

圖9. 呋喃醛二乙酸酯 III去酰基化的連續流動裝置簡化流程圖

為了解決上述挑戰，作者設計并開發了一種自動化過濾/提取模塊（圖9），該模塊配備了磁性界面檢測裝置，并集成了自動執行器和閥門。此外，在關鍵位置安裝了溫度和壓力傳感器，以實時提供穩態信息及其任何偏差。

作者進一步拓展了硝化流動平臺的多功能性，將其應用于其他與1結構相似的五元雜環芳烴類底物，并成功展示了通過2制備市場銷售的活性藥物成分（API）（圖10）。

在其他雜環醛的應用范圍內，未進行進一步的優化嘗試。

• 將1的最佳反應條件直接應用于3-呋喃甲醛1’a、噻吩甲醛1’b和N-甲基-2-吡咯甲醛1’c，成功制備了一系列活性藥物成分（API）的關鍵中間體，例如凈托品、迪斯塔霉素以及5-硝基噻吩半卡巴宗等抗真菌藥和抗腫瘤藥物（圖10a）。

• 此外，從化合物2成功制備了市場上銷售的API，包括幾種暢銷的硝基呋喃類化合物，例如硝呋喃酮4a、硝基噻唑4b、硝基呋喃托品4c和硝基呋喃酮4d。

• 作者開發了一種高度自動化、穩健且安全的乙酸硝酸酯生產工藝，用于對精細呋喃衍生物進行硝化，作為抗生素和抗菌硝基呋喃生產的關鍵中間體。

• 該方法結合了連續流化學、在線數據監測與過程分析技術（PAT）的優勢，并通過計算支持提供了對反應機制的深入理解。

• 上游流動設置可適應多種雜環芳烴底物，而下游肼偶聯過程則靈活可調，能夠生產四種市場領先的硝基呋喃類活性藥物成分，充分展現了其卓越的多功能性。

• 硝基呋喃托品作為最暢銷的硝基呋喃類活性藥物成分之一，在不到5分鐘內即以94%的分離產率成功獲得（整體產率從呋喃醛起為62%）。

• 該系統具有高度集成化與自動化水平，配備了新開發的過濾與液/液重力分離模塊、耐化學腐蝕傳感器和自動控制閥門，確保了這一復雜反應序列的穩健性和重復性。

• 這一創新平臺顯著縮短了反應時間，同時提升了操作安全性，為合成符合現代制藥行業標準的重要硝化化合物提供了高效可靠的工具。