氟是迄今為止所有元素中電負性zui強的元素。氟原子具有很強的生理活性，含氟化合物都具有*的物理化學特性，廣泛應用于醫藥、農藥、獸藥、染料、新材料等領域。含氟化合物及中間體是精細化工產品的重要組成部分，是當前工業生產中增長zui為迅速，附加值zui高的細分領域。含氟中間體是國內外重點開發的三藥（醫藥、農藥、獸藥）與新材料重大科技及產業化工程的關鍵，是我國化工發展的戰略重點之一。

發達國家在氟精細品、利用氟單體開發下游產品等方面繼續保持優勢地位。在新創制的農藥中，含氟芳環，含氟雜環化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占優勢，是現代農藥的開發方向。

在含氟醫藥方面，含氟基團的引入已成為新藥設計的重要手段。2018年美國FDA批準的38種小分子藥物中，18種為含氟藥物。含氟精細化工產業是我國氟化工行業中增長zui快、附加值zui高的細分領域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是，的氟化工藝，但是直接氟化存在諸多難題：

1. 放熱劇烈，通常需要在低溫（-20~0℃）下進行
2.  氟氣與原料之間氣液傳質困難
3.  直接氟化往往選擇性差，易生成多氟化副產
4.  放大效應明顯，項目開發周期長，研發投入高
5.  對設備嚴重腐蝕
6.  安全和環保問題

“中國氟化工行業十三五發展規劃”：結合微反應器技術來進入下一個產業革命和升級的新時代

微反應器作為新興工藝技術，其具備的傳質傳熱效率高，返混幾率小以及能更好的控制反應溫度和停留時間等優點，在復雜氧化、特種氟化等劇烈反應方面具備傳統反應器不具備的優勢。

康寧微通道反應器采用模塊化結構：*“三明治”多層結構設計集“混合/反應”和“換熱”于一體，精準控制流體流動分布，極大地提升了單位物料的反應換熱面積（1000倍）。專li的“心型”通道結構設計，高度強化非均相混合系列，提高混合/傳質效率 （100 倍)。康寧以客戶需求為導向，提供從入門教學、工藝研發 –到工業化生產全周期解決方案。

下面介紹氟化反應在微通道反應器中的應用案例：

案例一：1,3-二羰基化合物連續直接氟化

轉化C-H到C-F鍵，是一個強放熱反應（-430.5kJ/mol)，傳統間歇釜需要控制低溫（-20 – 0℃，難于放大中試或生產。利用康寧碳化硅反應器實現100%轉化，反應溫度微（5-20℃）。實現1,3-二羰基化合物連續直接氟化，發揮了AFR高效換熱和傳質優勢。

案例二、烷烴全氟化

• 全氟己烷的氟化（氣液反應），反應轉化率>95%，選擇性>95%
• 八氟丙烷的氟化（氣氣反應），反應轉化率>99%，選擇性>90%

與傳統反應器反應結果相比，反應的轉化率得到大幅度提高，反應原料尤其類似于氟氣這樣的危險原料的利用基本可以*被轉化。可以提高反應的經濟性和安全性，減少三廢。烷基氟氣氟化項目，平推流，解決了傳統間歇釜工藝產品選擇性問題。

參考：2015年康寧反應器客戶技術交流會客戶報告

案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式為兩步反應，效率低，總收率為62.2%

參考文獻：姚貴 等,《精細化工》, 2012, 29, 394-397

利用康寧反應器氟氣直接氟化，轉化率>95%，收率>90%。解決了傳質、換熱和安全性問題。

參考：專liCN201711330777.4

案例四、氟胞嘧啶合成

反應結果對比：

• 間歇釜：選擇性44%（由于有返混，容易生成3）
• 傳統微通道反應器實驗結果：選擇性95%（無法放大）
• 康寧AFR，選擇性95%（相當于中試規模），可以無縫放大

利用康寧反應器優勢：

1) 一步合成；

2) 連續流工藝

3) 收率高，下游純化簡單；

4) API含量高

5) 可以無縫放大

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273−276

案例五、連續流合成二氟甲基氨基酸

三氟甲烷工業上合成一氯二氟甲烷的主要副產物，每年的產量約為2.0-2.5萬噸。三氟甲烷引起溫室效應的能力比二氧化碳高出1.5萬倍以上，根據京都議定書的約定，三氟甲烷不可直接排入到大氣中，但三氟甲烷的低反應活性使其很難被回收利用。針對這一難題，澳大利亞Graz大學Kappe課題組的Manuel Köckinger等人對這個課題進行了一系列的研究，該研究成果發表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Manuel Köckinger等人利用目前在多種藥物穩定生產中有著重要影響力的連續流技術。以氣-液反應為例，連續流技術的一個優勢是：在高壓下，氣-液的快速混合極大地加強了傳質效率。而且，通過氣體質量流量計的精準控制，氣-液混合的比例可以得到精準的控制。

Manuel Köckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位為初始優化底物進行實驗，實驗流程圖和結果如下Table 2所示：

使用兩臺柱塞泵分別將底物和LiHMDS/THF泵入體積為2mL、溫度為-40℃ 盤管中反應4 min，隨后與2.5 equiv. 三氟甲烷氣體一起進入體積為6mL溫度為-15~40℃ 的盤管反應12min，然后流入體積為2mL、溫度為25℃的盤管中保留4min，后經過背壓閥進入接收瓶中。從結果中可以明顯的看出，在低溫和高壓下，轉化率和選擇性均超過90%。

該方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鳥氨酸是非常重要的一種氨基酸，作為世界衛生組織基本藥物清單中的一種，主要用來治療昏睡病和與AIDS有關的卡氏肺孢子蟲肺炎。該連續流工藝可以非常容易地進行放大。

其他案例：

微通道收率達到78%，高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132)；

微通道收率達到75%，而Batch收率為37%(US6747178)；

微通道收率達到80%以上，而Batch收率為70%(US6747178)；

結束語：

• 我國氟化工已經取得很大進步，但較發達國家相比，我們的差距還比較大。
• 我國需要加強含氟精細化學品的研發和生產投入，生產高附加值產品，樹立產品的市場地位。
• 康寧反應器的高效換熱、高效傳質、平推流、無縫放大、本質安全、從工藝源頭幫助客戶降低廢物排放、可以實現遠程自動化控制，能很好地解決氟化反應及含氟化精細化學品合成中的問題。
• 康寧反應器設計新穎，操作簡便，功能強大，幫助您快速進入連續流合成領域，實現連續流工業化生產。康寧反應器在醫藥、農藥、精細化工、先進材料等領域應用越來越多。
• 康寧反應器技術團隊，正在與合作伙伴一起，打造連續流化工全產業鏈，旨在幫助客戶解決合成、分離和在線檢測等問題，實現化學品連續化生產。非常愿意為中國氟化工發展盡自己大努力。