重氮鹽是有機合成中用途廣泛的中間體和試劑，其優異化學性質使其成為Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶聯化學中的優良離去基團。重氮鹽是一種高能量、高靈敏度的化合物，它們對熱、光、沖擊或靜電有強烈的反應。這些都會導致快速、不可控制的分解和爆炸。重氮鹽的處理需要在實驗室采取預防措施，因此在工業放大階段應用較少。然而，重氮化反應在有機合成中越來越有用，急切需要開發安全的制備方法。

連續流動化學是當代化學先進技術之一，在制藥和精細化學實驗室及工業化生產中得到了越來越多的應用。其發展和流行的主要原因之一，是能夠顯著提高間歇反應的安全性、改善反應試劑的混合和熱量的傳遞、提高了反應結果的可重復性、避免危險或有毒中間體的分離。容易放大和自動化集成程度高使越來越多的研究人員和企業進入這一領域。

案例1. 芳香環重氮氯化反應

法國Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小組對Sandmeyer重氮化和氯化反應從間歇到連續過程作了研究。

為了減少重氮化反應過程中副反應的發生，作者在研究中將無機的重氮化試劑換成有機物亞硝酸異戊酯，優化了反應條件后，在微反應器中進行Sandmeyer 反應，得到氯化芳烴，產率在55%～70%。相比于傳統釜式反應器，收率提高了20%。反應方程式圖1所示。

一、Sandmeyer重氮化

如果在Sandmeyer 反應中使用銅離子作催化劑，則需要在反應體系中加入二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，以保證反應過程中不會產生沉淀堵塞通道。

在后來的研究中，Routier 等人使用乙腈作為溶劑在微通道反應器中進行Sandmeyer 反應的連續化研究，并對重氮化反應進行了條件優化（step 1）。

作者以亞硝酸叔丁酯為重氮化試劑分別考察了反應溫度、重氮化試劑用量、反應停留時間這三個影響因素。終得到結論：在室溫下，等量的兩種反應物在微通道中停留1分鐘，就可以完成苯胺的全部轉化。反應流程如圖2 所示。

二、Sandmeyer 反應連續合成過程

接著作者對第二步氯化反應進行優化（step 2）。在優化條件下，產率可以達到86%。后，利用乙二醇作為氯化銅催化劑的共溶劑，提高了氯化銅在乙腈中的溶解度，建立了微反應器內Sandmeyer 反應連續合成過程，產物產率可以達到87%。

反應流程如圖3 所示，首先在20℃下，溶液A 與溶液B 在盤管中反應，停留1 分鐘后合成苯胺類重氮鹽，溶液C 為溶解在乙二醇/乙腈混合溶液中的氯化銅催化劑，與前一步生成的重氮鹽在82℃下反應，停留4分鐘后得到氯化產物。

由于反應過程中會放出氮氣，影響反應停留時間的準確性，所以作者設計了一種液體/氣體分離器容器，保證了氯化反應的順利進行。將此合成流程推廣到其他苯胺類衍生物的氯化反應，都可以得到氯化產品，證明了此合成工藝的通用性。

三、反應拓展性研究

作者根據上述的反應裝置和條件，擴展了苯胺衍生物的應用范圍，發現使用這種連續流反應過程與間歇式反應相比有相當大優勢。次試驗是用含有吸電子基團的苯胺1-8進行的（如下表1所示）。

乙酰化類和硝基取代化合物都有很高的分離產率，相對間歇反應優勢明顯。然而，酸性基團的存在對該反應似乎有抑制，因為化合物14僅得到50%分離產率（Entry 7）。

該研究表明：

•將Sandmeyer反應從間歇式轉化為更、安全的連續過程是可行的；

•這一連續過程也證明了該反應在大規模合成氯化化合物中的優勢，反應產生的不穩定重氮鹽可以不用單獨處理而直接進行下部反應，減少風險；

•這一新的連續流技術無疑將對在研究中使用Sandmeyer反應的安全性產生積極的影響。

參考文獻：Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318 •

案例2.  在微通道反應器里現制現用重*甲烷衍生物

β-hydroxy-α-diazoesters是一類重要的中間體。然而在合成該中間體時，需要使用到危險的重*甲烷衍生物，這極大地限制了這個反應在工業生產中的應用。

文獻（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述了通過使用微通道反應器來合成該類中間體，不僅解決了安全性問題，收率也令人滿意。

其合成路線如下圖所示：

在微通道反應器上，由于持液量低，換熱好，因而該反應的安全性得到了質的飛躍。另外，與傳統釜式反應相比，其收率也得到提高。

前兩步的合成示意圖如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters）：

高收率可以達到96%，反應溫度為40℃, 總停留時間約6 分鐘。后一步的合成示意圖如下：

后一步的收率達到73% 。

結果顯示：利用微通道反應器的傳質和換熱，可以解決該反應的安全問題?，F制現用，減少了重*甲烷的儲存和運輸，提高安全性。

案例3. 氯化反應在微通道反應器中的應用

氯化反應是醫藥和農藥化工中常見的反應，由于氯氣是有毒氣體，往往會帶來安全問題。氯氣的反應活性高，在釜式反應中不易于控制其選擇性。而在微通道反應器中，其良好的傳質和換熱，對于這類反應的選擇性有很大的提升。

（CN 105418548 A）報道了氯化反應在微通道反應器中的應用， 而且與釜式結果進行了對比，結果選擇性大幅度提升。

反應裝置示意圖：

在康寧AFR反應器上，也做過很多的氯化反應，絕大部分都得到了比釜式更好的結果。此外，由于康寧反應器是玻璃材質，不僅有很好的耐腐蝕性能，還可以進行光氯化反應。